色瑞替尼在ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的使用
色瑞替尼在ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的使用，色瑞替尼是新一代選擇性口服ALK抑制劑，獲批空腹口服750 mg/天治療轉(zhuǎn)移性ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。接下來(lái)海得康色瑞替尼直郵網(wǎng)小編就來(lái)說(shuō)說(shuō)。
以往食物效應(yīng)研究表明，酪氨酸激酶抑制劑與食物同服能改善GI耐受性，譬如高脂飲食增加博蘇替尼2倍的暴露量，但卻有良好的GI耐受性，因此博蘇替尼推薦與食物同時(shí)服用。食物效應(yīng)研究也證實(shí)色瑞替尼具有陽(yáng)性食物效應(yīng)，與空腹相比，單劑500mg色瑞替尼與低脂飲食（9 g脂肪）同服增加血漿藥物最大濃度（Cmax）和AUC下面積（AUCinf ）43%和58%，與高脂飲食（58 g脂肪）同服增加Cmax和AUCinf 41%和73%，總體表明高脂飲食同服色瑞替尼吸收略多。另一項(xiàng)研究中，與空腹相比，單次750mg色瑞替尼與含脂肪1.5 g的小吃同食增加Cmax和AUCinf 45% 和54%。
根據(jù)以上研究提出假說(shuō)：色瑞替尼餐后吸收增加是由于少量脂肪攝取致膽鹽分泌增加，促進(jìn)藥物濕度增加與溶解增加，增加藥物吸收，因此低脂飲食（1.5 g或9 g）能增加色瑞替尼暴露。根據(jù)上述藥代動(dòng)力學(xué)（PK）數(shù)據(jù)，色瑞替尼說(shuō)明書(shū)中750 mg/d的劑量配合空腹口服是必要的，因?yàn)轱嬍硶r(shí)攝入脂肪會(huì)增加暴露依賴性的毒性。
ASCEND-8是一項(xiàng)多中心隨機(jī)開(kāi)放式1期研究，研究中色瑞替尼450 mg/600 mg +低脂飲食與750 mg+空腹相比，嘗試明確色瑞替尼的全身暴露與安全性情況。研究第一部分明確是否色瑞替尼+低脂飲食增加GI耐受性同時(shí)還能維持穩(wěn)態(tài)暴露，第二部分評(píng)估安全性和有效性，本文將報(bào)告第一部分結(jié)果。
共招募137例進(jìn)展期NSCLC患者，患者既往可接受過(guò)化療和/克唑替尼治療，亦可未接受過(guò)任何治療。色瑞替尼450 mg+低脂飲食組44例，600 mg+低脂飲食組47例，750 mg+空腹組46例，中位隨訪 4.14 個(gè)月。 450 mg 組與750 mg組的Cmax和24小時(shí)AUC相似，600 mg組的Cmax和24小時(shí)AUC則增加25%。450 mg組與750 mg組相比，GI毒性比例更低，多為1級(jí)，無(wú)3-4級(jí)毒性，無(wú)藥物停用。
ASCEND-8研究證實(shí)色瑞替尼450 mg和低脂食物同服，與說(shuō)明書(shū)中750 mg空腹服用具有相似的全身暴露，同時(shí)還能減少GI毒性，如腹瀉、惡心和嘔吐，是三組患者中安全性最佳的治療組。
研究中450 mg組和750 mg組的Cmax和24小時(shí) AUC相似，600 mg組更高，不過(guò)三組中位達(dá)Cmax的時(shí)間Tmax 相似，說(shuō)明食物對(duì)達(dá)Cmax的時(shí)間無(wú)顯著影響。三組中色瑞替尼穩(wěn)態(tài)PK的變化為輕中度，Cmax 和24小時(shí)AUC變異系數(shù)為40%-50%，450 mg組的Cmax 和24小時(shí)AUC的GMR（幾何均值比值）的90%可信區(qū)間處于標(biāo)準(zhǔn)的0.8 -1.25之內(nèi)，這與脂肪含量1.5–15 g飲食均可產(chǎn)生同樣效應(yīng)相符。
混雜因素如同時(shí)使用藥物可能會(huì)影響PK，ASCEND-8研究中允許抑酸藥物如PPIs的使用，雖然體外研究表明色瑞替尼是PH依賴性溶解，但上述藥物并沒(méi)有影響色瑞替尼的穩(wěn)態(tài)PK結(jié)果，最近亦有其它研究證實(shí)長(zhǎng)期同時(shí)使用色瑞替尼和PPIs并不影響穩(wěn)態(tài)PK和治療有效性。其它可能影響色瑞替尼PK的藥物，如細(xì)胞色素P-450 3A抑制劑和誘導(dǎo)劑未納入ASCEND-8研究。
色瑞替尼450mg與低脂食物同服能減少GI毒性的頻度和嚴(yán)重性，無(wú)3-4級(jí)GI毒性，無(wú)因其它毒性而導(dǎo)致停藥，需要?jiǎng)┝空{(diào)整的患者人數(shù)最少。與空腹750 mg組相比較，色瑞替尼600 mg與低脂食物同服時(shí)GI毒性也較少，不過(guò)二組因其它毒性作用而需停藥的患者人數(shù)相當(dāng)，嚴(yán)重副反應(yīng)和需要?jiǎng)┝空{(diào)整的患者是600 mg組高于750 mg組。
以上數(shù)據(jù)表明色瑞替尼450 mg與低脂食物同服能改善GI耐受性，同時(shí)又能保證穩(wěn)態(tài)暴露，提示多數(shù)GI毒性是由消化道局部色瑞替尼濃度過(guò)高直接導(dǎo)致的GI毒性，因此食物能改善色瑞替尼的GI耐受性，同時(shí)還能增加色瑞替尼吸收，減少局部刺激作用。
總之，這項(xiàng)研究表明色瑞替尼450 mg與低脂食物同服，其穩(wěn)態(tài)PK和安全性與750 mg空腹相似，同時(shí)GI耐受性更優(yōu)，發(fā)生劑量調(diào)整和治療中斷的事件更少。有效性和長(zhǎng)期安全性將在ASCEND-8第二部分研究中進(jìn)一步評(píng)估。
藥物治療不但要有效，還要盡可能低的毒副作用，以保證降低晚期患者的身體負(fù)擔(dān)，這項(xiàng)研究作了一次有益的探索，如果可行不但能減少GI副作用，還能節(jié)省經(jīng)濟(jì)費(fèi)用，一舉兩得。
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